目录

1. 抗原递呈是什么

1.1 MHCⅠ类分子

1.2 MHCⅡ类分子

1.3 MHCⅠ类分子 分子介导的抗原递呈

1.4 MHCⅡ类分子 分子介导的抗原递呈

1.5 抗原递呈细胞

1.5.1 激活的树突状细胞(DC)

1.5.2 激活的巨噬细胞

1.5.3 激活的B细胞

1.6 MHC提呈的合理性

1.7 MHC蛋白与器官移植

2. 总结

3. Problems

4. 提要

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1. 抗原递呈是什么

在免疫系统的所有基础概念中最精巧、最神奇的概念或许是抗原提呈——一个细胞将蛋白质片段提呈给另一个细胞的概念。正如你所看到的抗原提呈是获得性免疫系统的中心环节在将抗原提呈给 T 细胞群的过程中抗原提呈细胞APC发挥了关键性的作用。首先我们就位于 APC 表面具体执行提呈过程的 MHCⅠ类、MHCⅡ类分子作一番讨论。

1.1 MHCⅠ类分子

MHCⅠ类、MHCⅡ类分子结构现已得到完整的解析因此对两类分子的形 态我们已有一个很好的认识。MHCⅠ类分子具有一个结合沟该沟两端闭合 因而它们所提呈的蛋白质小片段多肽必须与沟相匹配而落在沟内。事实上 当免疫学家从 MHCⅠ类分子结合沟中把多肽撬出来并对其进行序列缝隙分析 时他们发现这些多肽分子大小绝大多数为 811 个氨基酸。这些多肽分子锚定 于结合沟的两端通过多肽分子片段在其中部稍稍向外凸多肽分子片段在其长度轻微变化后也能被结合沟所容纳。

每个人都有 3 个 MHCⅠ类分子的编码基因即 HLA-A、HLA-B 和 HLA-C 定位于 6 号染色体。由于人类有两条 6 号染色体一条来自母亲一条来自父 亲故我们每个人都有 6 个 MHCⅠ类基因。每一个Ⅰ类 HLA 蛋白均与另一个称 为β2-微球蛋白的蛋白质配对形成完整的 MHCⅠ类分子。

在人群中3 个Ⅰ类 HLA (人类白细胞抗原)蛋白的编码基因存在轻微的变异形式例如HLA-A 蛋白的编码基因至少有 125 个变异体由这些基因编码的蛋白具有相同的大体 形态但存在一个或几个氨基酸的差异。免疫学家将具有多种形式的分子称为“多 态性”。 Ⅰ类 HLA 分子当然符合这一特征与此不同的是我们所有的个体都 有相同的β2-微球蛋白这是“单态性”。

因其多态性MHCⅠ类分子具有不同的结合基序因而能提呈具有不同氨 基酸末端的多肽。例如有一些 MHCⅠ类分子能与一端为疏水性氨基酸的多肽 结合而另外一些 MHCⅠ类分子则在该锚定位置更倾向于与碱性氨基酸结合。 由于人类能表达多达 6 种不同的 MHCⅠ类分子组合起来人类 MHCⅠ类分 子能提呈多种多样的多肽而且虽说 MHCⅠ类分子对于多肽末端特定氨基酸 的结合十分挑剔但对蛋白质片段中部氨基酸选择则颇为随意。结果一个特定 MHCⅠ类分子能结合和提呈大量不同的多肽每一个多肽均与 MHC 结合大沟末端的特定氨基酸相匹配。

1.2 MHCⅡ类分子

如同 MHCⅠ类分子一样由 6 号染色体 HLA-D 区基因编码的 MHCⅡ类分子也具有广泛的多态性在人群中存在许多差异的 MHCⅡ类分子。然而与MHCⅠ类分子不同的是MHCⅡ类分子的结合沟两端开放多肽分子可以伸出沟外。对于该情形正如你所想象的那样结合于 MHCⅡ类分子的多肽比占据于 MHCⅠ类分子闭合型结合沟内者更大约为 1325 个氨基酸。另外对MHCⅡ类分子而言锚定多肽的氨基酸沿着结合沟间隔分布而不是簇集于两端.

1.3 MHCⅠ类分子 分子介导的抗原递呈

MHCⅠ类分子是由细胞产生的蛋白质片是展示于细胞表面的公告牌。

免疫学家称其为内源性蛋白质。

内源性蛋白质包括正常的细胞蛋白质如酶和结构蛋白也包括由感染细胞的病毒和其他寄生物所编的蛋白质。例如当病毒进入细胞后病毒利用宿主细胞的生物合成机制以生产病毒基因编码的蛋白质。

这些 病毒蛋白的一个样本连同所有正常细胞蛋白样本均由 MHCⅠ类分子所展示。因此 MHCⅠ类分子公告牌公示了细胞内正在合成的所有蛋白质的“抽样结果”。尽管不同的细胞表达的 MHCⅠ类分子数量各异但人体内几乎所有的细胞均在其表面表达有 MHCⅠ类分子。CTL 审查由 MHCⅠ类分子展示的蛋白质片段因此几乎每一个细胞但是一本“打开的书”均可被 CTL 检查以确定该细胞是否被病毒或其他寄生物侵袭决定是否应该破坏之.(展示细胞内部的情况)

内源性蛋白被加工及装载到 MHCⅠ类分子上的过程十分有趣。通常在细 胞浆内 mRNA 被翻译成蛋白质该过程进行得非常精确。但是有时发生了某 些错误新铸造的蛋白质不能正确折叠因此是无用的另外因正常耗损也可导致蛋白质损伤。因此为了确保细胞内不被缺损蛋白质所充斥老的或无用的蛋白质进入胞浆内蛋白质销毁“装置”内该装置的功能类似于木工“錾刀”。这些蛋白质錾刀被称为蛋白酶体它们将蛋白质切割成小片段这些多肽小片段绝大多数随后进一步裂解成单个氨基酸被重新用于蛋白质合成。但是蛋白酶体裂解产生的一些多肽能被特异性转运蛋白TAP1、TAP2所携带穿过内质网膜。内质网是细胞内一个巨大的囊状结构在该结构内绝大多数蛋白质将被转运至细胞表面开始它们的旅行。

一旦进入内质网某些多肽被选中、填入 MHCⅠ类分子结合沟内。我说“选 中”是因为正如我们所讨论的并非所有的多肽都能满足相关条件。首先多 肽分子须具有适当长度——约 9 个氨基酸其次多肽末端氨基酸必须与衬于 MHC 分子结合沟两端的锚定氨基酸相容。显然并不是所有由蛋白酶体准备的 “碎片”都具有这些特征那些不符合条件的多肽分子被转运出内质网回到胞浆中进一步降解。一旦MHCⅠ类分子装载了多肽分子片段它们将移向细胞表面并被展示。因此MHCⅠ类分子展示的前期准备有 3 个重要步骤由蛋白酶体产生多肽由 TAP 转运体将多肽转运至内质网多肽结合于 MHCⅠ类分子结合沟内。

在“普通”细胞如肝脏细胞和心脏细胞中蛋白酶体的主要功能是处理缺损蛋白质。因此正如你能想像得到的这些细胞内“錾刀”对于蛋白质如何被切割不 是十分挑剔只要劈开就行。结果某些多肽适合于 MHC 提呈但绝大多数并不适合。与此不同在专职 APC 如巨噬细胞中切割加工并非如此随意。例如 IFN-γMHCⅡ类分子免疫学家把一个给定的 BCR 所识别的抗原称之为同源抗原 把同源抗原上 BCR 真正结合的微小区域称之为表与巨噬细胞表面受体分子结合可上调 LMP 蛋白的表达而这些 LMP 蛋白限定蛋白酶体使之优先在疏水性或碱性氨基酸之后切割蛋白质。你或许会问为什么会这样这是由于 TAP 转运体和 MHCⅠ类分子均偏爱羧基末端为疏水性氨基酸或碱性氨基酸的多肽。所以 在 APC 中LMP 蛋白修饰标准蛋白酶体使之能产生特定的多肽继而提高 MHCⅠ类分子的展示效率。

蛋白酶体对其所制备的多肽分子大小也不是十分严格但是由于适合于 MHCⅠ类分子提呈的多肽分子片段约为 9 个氨基酸你可以想像内质网将会 被太长或太短而无用的多肽分子所充斥。但是事实证明TAP 转运体对介于 813 个氨基酸的多肽具有最高的亲和力。因此TAP 转运体对由蛋白酶体产生 的多肽进行筛选并且优先转运那些 C 末端具有正确氨基酸残基类型及大体上 具有正确分子片段长度可与 MHCⅠ类分子相结合的多肽。

这一“切割加工并提呈”系统的严格重要特征是所有新合成的蛋白质至少有30是结构上存在缺损的如错误折叠且必须由蛋白酶体裂解。因而许多蛋白质在其产生后不久就被切割、展示于 MHCⅠ类分子上这就意味着在其被切割加工、提呈之前你不必等待蛋白质耗损这就使得免疫系统对感染产生更迅速的反应成为可能。

1.4 MHCⅡ类分子 分子介导的抗原递呈

MHCⅠ类分子被设定为提呈蛋白质片段至 CTL而 MHCⅡ类分子则提呈多肽分子至 Th。而且MHCⅠ类分子表达于几乎所有的细胞而 MHCⅡ类分子只表达在免疫细胞上这一现象很有意义。MHCⅠ类分子擅长于提呈细胞内制造的蛋白质因而无所不在的 MHCⅠ类分子使得 CTL 有机会检查机体内绝大多数细胞以监视病毒或其他感染另一方面 MHCⅡ类分子的功能犹如——公示细胞外正在发生的事情的“公告牌”将危险警示于 Th。因此须执行该任务的 表达 MHCⅡ类分子的细胞相对较少——仅对机体不同部位的环境提供抽样信息.(MHCⅠ检查细胞内,Ⅱ类检查细胞外发生的事情)

组成 MHCⅡ类分子的两种蛋白质在胞浆中产生并被注入内质网在那它们 于被称为可变链的第三种蛋白质结合。该可变链蛋白执行下列多种功能首先可变链蛋白占位于 MHCⅡ类分子的结合沟使其再不能获取内质网中其他多肽。

这一点非常重要因为内质网中充斥着内源性多肽它们被蛋白酶体加工后装载于 MHCⅠ类分子上。如果这些蛋白质片段被装载于 MHCⅡ类分子那么 MHCⅠ类分子和Ⅱ类分子将展示同种多肽产自细胞内的蛋白质。由于 MHCⅡ类分子提呈来自细胞外的抗原因此可变链通过扮演“伴侣分子”来执行其重要功能以确保内源性多肽再内质网中不被 MHCⅡ类分子搭载。

虽说Ⅰ类和Ⅱ类途径相互独立是普遍的规律但在特定实验条件下由某些APC 处理的抗原最终可被 MHCⅠ类分子提呈这“违背”了细胞外抗原由 MHCⅡ类分子而不是 MHCⅠ类分子提呈的“法则”。这种 MHCⅠ类分子的“非法”展示称为交叉提呈。迄今为止大致交叉提呈的细节尚未明了而且在正常情况下交叉提呈在人体内是否以某些可估量的频率发生也尚未可知因而我们必须期待开展更多的实验以确定交叉提呈是否预防被看作是“免疫系统如何运转”的一部分.

1.5 抗原递呈细胞

CTL 和 Th 细胞行使其功能之前都必须被激活。为达到这一目的T 细胞必须识别由 MHC 分子提呈的同源抗原但是仅此还不够。T 细胞还必须接受第二共刺激信号。只有某些特定的细胞可装备能提供Ⅰ类和Ⅱ类 MHC 分子展示及共刺激的能力这些细胞即为专职抗原提呈细胞。

因为抗原提呈细胞的工作职责就是激活 CTL 和 Th这些细胞更应该被称作“T 细胞激活细胞”。这可以避免与体内“普通”细胞相混淆这些普通细胞不能激活 T 细胞但是他们也利用 MHCⅠ类分子提呈细胞内产生的可以以警示 CTL。说得更明了一些请记住术语“抗原提呈细胞”通常指一些特殊细胞它们能提供 T 细胞激活所需的高水平的 MHC 分子和共刺激信号。

共刺激过程通常涉及到抗原提呈细胞表面的 B7 蛋白B7 蛋白可以插入 T细胞表面 CD28 蛋白分子内。

迄今为止三类抗原提呈细胞已被确定激活的树突状细胞、激活的巨噬细胞和激活的 B 细胞。有趣的是所有这些细胞均为白细胞其生命起源于骨髓组织出骨髓后迁移至机体各个部位并且在其行使抗原提呈功能之前必须被激活。由于新的血细胞不断产生抗原提呈细胞根据需要可得到再补充。

1.5.1 激活的树突状细胞(DC)

有关树突状细胞的故事十分有趣因为直至数年前人们对其还怀着一种好奇心然而当前的共识是由于树突状细胞能通过激活原初 T 细胞而启动免疫应答因此这些既往无名的细胞是最重要的抗原提呈细胞。其作用过程如下。最先被描述的树突状细胞是海星状的“朗罕细胞”这是一种仅发现于皮下组织的细胞然而随后发现树突状细胞定位于全身各部位。已清楚的是树突状细胞作为哨兵细胞守卫着上皮细胞屏障之下的部位。在正常组织中树突状细胞为重量级吞饮者它们每小时可吸收 4 倍于其体积的细胞外液。通常它们仅只是把细胞外液吞饮进去然后将其吐出细胞外。在这一静息状态树突状细胞表面表达有一些 B7 分子和相对低水平的 MHC 分子。因此静息态树突状细胞不擅长于提呈抗原至 T 细胞尤其不擅长于将抗原提呈至原初 T 细胞——提呈抗原至原初T细胞要求有MHC-多肽复合体及强有力的共刺激介导的大量受体交

联。

一旦有微生物入侵树突状细胞定居的组织将成为战场这一“重量级吞饮者”的生活方式因被激活而将发生显著的改变这一情况发生于当树突状细胞表面的受体识别微生物入侵者的特征性分子如革兰氏阴性菌的 LPS或能提供信号提示先天免疫系统正忙于战斗的细胞因子时。例如当战斗性巨噬细胞所分泌的 TNF 结合于树突状细胞表面的受体时吞噬作用结束随之发生的事情是树突状细胞离开组织经由淋巴系统迁移至最近的淋巴结。正是这种“一经战斗信号刺激即游走”的能力使得树突状抗原提呈细胞如此特别。

在静息状态树突状细胞内有大量的 MHCⅡ分子正等候着被装载。当静息树突状细胞被激活时这些“储备”的 MHCⅡ分子与来自战区的抗原装载。当树突状细胞抵达目的地时这些装载抗原的 MHCⅡ分子被展示于树突状细胞表面。同时在游走过程中树突状细胞上调 MHCⅠ类分子的表达。因而当树突状细胞在战区被病毒或寄生物感染时由这些侵袭寄生物产生的蛋白片段可以在淋巴结中由 MHCⅠ类分子有效提呈最后在移行过程中树突状细胞也增加 B7共刺激蛋白产生。所以当抵达淋巴结时游走树突状细胞已具备激活原初 T细胞所必需的一切条件——高水平的 MHCⅠ类和Ⅱ类分子及足够量的 B7 蛋白。

现在你知道为什么树突状细胞在组织中大量获取抗原标本而当它们开始相淋巴迁移时即终止其“取样”会是一个好主意了吗当然。树突状细胞以“快照”形式抓拍正在前线发生的事情并把这些音像带至淋巴结在这里它们激活原初T 细胞而原初 T 细胞的受体可识别“照片”上的入侵者。由于淋巴结是T 细胞经常去的“约会酒吧”游走的树突状细胞可以将从战区携带的可以带至原初 T 细胞的聚集点而诸如 TNF 等细胞因子可激发树突状细胞迁移至淋巴结这一现象同样也十分有意义。总而言之只要战斗还在继续机体就需要 DC 游走并提呈抗原。

当国家安全遭受威胁时我们的国防部门必须作出回应此时应遵从“相称反应原则”。例如如果恐怖分子攻击我们的某个大使馆我们不会反击投放原子弹我们会根据这一局限的攻击作出恰当的反应。同样地免疫应答的强度要与遭受攻击的严重程度相称这也是很重要的。幸运的是免疫系统正是基于这一原则设计出来并进行工作的。下面我来作一解释。

当细胞因子激活树突状细胞后树突状细胞只迁移至临近的淋巴结。如果感染严重产生大量的细胞因子就会有大量的树突状细胞开始迁移。而且在离开组织之前树突状细胞产生特殊的细胞因子亦称趋化因子来影响前体细胞单核细胞使其离开血液进入组织且成为树突状细胞。因而激活的树突状细胞可募集自身替代者。这些新抵达的树突状细胞继而被激活并被派遣至淋巴结从而扩大了针对入侵的免疫应答。另一方面如果攻击相对温和则战斗性细胞因子的产生相对较少相应地也有较少的树突状细胞参与游走替换补充者也较少。由于在淋巴结中被激活的 B 细胞和 T 细胞的数量取决于携带有战斗信息的树突状细胞因此建立了一个“惩罚措施与犯罪行为相适应”的系统使免疫应答的强度取决于感染的严重性。

一旦激活免疫学家通常称其为“成熟”的树突状细胞抵达淋巴结它们仅存活数天乍一看这一短暂的寿命似乎不可思议毕竟几天的时间不足以使树突状细胞较长时间地与原初 T 细胞会面接触而这些原初 T 细胞正循环于淋巴结之间寻求其同源抗原。但是这一短暂的“提呈”寿命确保了由树突状细胞所携带的战斗“信息”总是最新的。实际上由于树突状细胞募集自身替换者如果战斗持续进行更多的树突状细胞将被激活携带新的战斗信息至淋巴结。 而且当入侵者被制服DC 即结束游走成熟树突状细胞的短暂寿使得免疫系统更容易回复到为应答状态。

因而树突状细胞是组织中的哨兵细胞如果有入侵DC 将被激活并游走至最近的淋巴结。此处它们通过将从战区收集到的抗原提呈给原初 T 细胞激发获得性免疫应答。激活的 DC 寿命很短DC 快速更新确保其携带至淋巴结的“信息”是最新的。而且从组织中派遣出来的树突状细胞和替换补充的树突状细胞数量将取决于受攻击的严重程度。因而针对入侵引发的危险免疫系统能够组织起相对应的应答水平你还能想像出比这更精巧的抗原提呈系统吗我想不能.

1.5.2 激活的巨噬细胞

巨噬细胞也是守卫机体暴露于外界部位的哨兵细胞。它们是适应能力非常强的细胞根据所接受的来自其定居微环境的信号而具有多种功能如垃圾收集、 抗原提呈或强大的杀伤功能。在静息状态巨噬细胞擅于清理保洁而不十分擅于提呈抗原这是因为巨噬细胞只有被战斗性细胞因子如 IFN-γ等激活后才表达足够水平的 MHC 和共刺激因子发挥其抗原提呈细胞的功能。

因而如同树突状细胞一样只有当值得提呈的某种危险信号存在时巨噬细胞才能有效地提呈抗原。然而不同于树突状细胞的是巨噬细胞并不游走。DC 可被描述为“摄影记者”——拍摄快照以获取信息然后离开战区去编辑它们的故事而巨噬细胞则总是像士兵一样必须站岗、战斗。毕竟在抵抗入侵者的早期过程中巨噬细胞是主要武器之一。巨噬细胞缺乏游走能力为我们提出了一个有趣的问题如果激活的巨噬细胞不能游走至原初 T 细胞定居的淋巴结那么它提呈抗原的优势何在

一旦被树突状细胞激活T 细胞离开淋巴结进入炎症部位协助战斗但是这些活化的 T 细胞必须连续不断地被再刺激否则它们会认为已经赢得战争并回到静息态或自生自灭。此时激活的巨噬细胞走上舞台它们在组织中扮演了“加油站”的角色通过保持有经验的 T 细胞被激活使它们持续参与战斗。因此树突状细胞在淋巴结激活原初 T 细胞而在战场外激活的巨噬细胞的主要功能是再刺激有经验的 T 细胞.

1.5.3 激活的B细胞

第三类专职 APC 是激活的 B 细胞由于仅表达低水平的 MHCⅡ类分子及很少或几乎不表达 B7原初 B 细胞并不擅长抗原提呈。但是B 细胞一旦被活化其表面 MHCⅡ类分子及 B7 分子水平显著上升因而有经验的 B 细胞能够为 Th 细胞扮演抗原提呈细胞的角色。目前认为在感染的原初阶段 B 细胞不能作为 APC因为当时它们还处于原初阶段尚未被激活但是在感染后期或继发感染过程中由有经验的 B 细胞介导的抗原提呈起着重要的作用。实际上与其他 APC 相比较B 细胞具有一个很大的优势它可以浓缩抗原以提呈其作用过程如下。B 细胞数天与同源抗原结合后BCR 与抗原形成的整个复合体移离细胞表面进入细胞内随后抗原被加工装载于 MHCⅡ类分子上并进而转运回细胞表面提呈。

由于 BCR 对抗原具有很高的亲和力这些受体有如“磁铁”富集抗原并提呈至 Th 细胞。既然在 Th 细胞被活化之前一定阈值量的 T 细胞受体必须与所提呈的抗原交联因此当周围抗原量相对很低时B 细胞在激活 Th 的过程中要 10010000 倍优于其他 APC。而且由 B 细胞介导的抗原提呈过程也十分迅速从抗原被 B 细胞受体捕获直至由 MHCⅡ类分子介导抗原被展示于细胞表面。该窗口期不超过半小时。 (速度快,激活辅助性T细胞条件低.)

综上所述当首次遭遇入侵者时能识别入侵者的所有 B 细胞均为原初 B细胞此时重要的 APC 是激活的树突状细胞。接下来当战斗越来越激烈时激活的巨噬细胞离开前线提呈抗原至作战 T 细胞使其保持“打满气加足油”状态随后如果再次遭遇同样的入侵者首次攻击后余留的有经验的记忆 B细胞成为最重要的 APC因为它们能通过对少量抗原进行浓缩快速推进获得性免疫应答.(第一次:树突->巨噬细胞->T细胞;第二次:最重要的是记忆性B细胞)

1.6 MHC提呈的合理性

为了真正地鉴赏抗原提呈之所以是造物主最伟大的发明之一我们有必要对这一令人惊异的过程背后所蕴藏的神奇背景作一番探讨。首先有这样一个问题究竟为什么 MHC 提呈如此重要为什么 T 细胞受体不能识别未被提呈的抗原而 B 细胞受体却能这样做这确实是一个由两部分组成的问题因为我们谈论的是两个完全不同的提呈过程Ⅰ类和Ⅱ类展示。所以我们将两种展示过程分别予以讨论。

无疑Ⅰ类提呈的根据之一是将 CTL 注意力指向受感染的细胞而不针对血液及其他组织中机体细胞外的病毒和其他病原体。只要病原体仍存留在细胞外抗体就能对其作标记由专职吞噬细胞进行摧毁抗体还能与病原体结合阻止其引发新的感染。每一个浆细胞每秒钟能泵出一万个抗体分子而这些抗体可作为“廉价”武器能高效处理细胞外入侵者。但是一旦微生物侵入细胞内抗体对它就无能为力了。CTL 是专门设计用于处理受感染细胞的“昂贵”的高科技武器。CTL 识别受感染细胞表面由 MHCⅠ类分子提呈的抗原可以确保 CTL 不会浪费时间来追逐还在细胞外的入侵者。

(CTL太宝贵了,要用来识别被感染的细胞,没必要去追逐细胞外的病毒病原体,那些交给浆细胞泵出的抗体就OK)

另外如果未提呈的抗原发出信号指使 T 细胞杀伤这将是极端危险的。

可以想像如果未受感染的细胞表面碰巧被死病毒碎片所粘附而 CTL 识别该

未被提呈的可以并杀死这些“无辜旁立者”细胞这将是一件多么恐怖的事件当然这种情况一般不会发生的。

所以T细胞要接收已经提呈好的抗原啦.

Ⅰ类展示之所以如此重要还有另外一个理由受病原体感染的细胞产生的绝大多数蛋白仍留在细胞内并且从来不会自行跑到细胞表面如果没有Ⅰ类展示受病原体感染的细胞将不会检测出来。事实上MHCⅠ类展示部分的神奇之处在于:

理论上入侵病原体的每一个蛋白都可被切割并由 MHCⅠ类分子展示。

最后由于其受体识别尚未切割加工和提呈的天然抗原B 细胞实际上处于一种劣势。原因在于绝大多数蛋白质必须被正确折叠才能发挥其功能。而许多能被 B 细胞受体识别的靶分子位于折叠后的蛋白质分子之内不能得到有效的查验。与此相反当蛋白质被切割成短小片段并被 MHCⅠ类分子提呈后其表位就不能避开杀伤性 T 细胞。

(首先细胞内蛋白质都是被正确折叠的,如果被切割后,在由MHCⅠ类分子提呈,导致其失去了原来正确的结构,还会反而被CTL误杀)

因此MHCⅠ类提呈具有多层意义那么Ⅱ类提呈又当如何呢辅助 T细胞该不会仅识别未被提呈的抗原吧毕竟它们不是杀手也就不存在旁观者杀伤的问题。确实是这样但是这里仍有一个安全问题。因为 APC 只在战斗持续进行时才有效提呈抗原不论是辅助 T 细胞还是 APC 都必须“认识”到在辅助 T 细胞被激活之前还存在一个难题。通过使辅助 T 细胞仅识别被提呈的抗原造物主确保获得性免疫系统的部署决策不是由单一细胞决定的。

与Ⅰ类分子一样Ⅱ类分子也是提呈蛋白质短小片段。因此在提呈抗原过程中能被辅助 T 细胞所识别的靶分子数目远远超过能被查验的折叠蛋白质。靶分子数目的扩展导致了一个更强大、更多样的免疫应答在该过程中许多不同的辅助 T 细胞被激活其 T 细胞受体识别每个入侵者的不同抗原表位。

因而利用 MHC 分子提呈抗原十分有意义。但是为何造物主使 MHC 分子具有如此多样性毕竟人群如此多样以至于我们中大多数人都继承了 6种不同的Ⅰ类分子基因。这似乎有一点多了吧我的意思是为什么不让每个人都表达同样的 MHCⅠ类分子

假设我们只有一种 MHCⅠ类基因且对每个人来说该基因是相同的。如果一种病毒发生变异以至于其多肽分子没有一个能与单一的 MHCⅠ类分子结合。因为没有杀伤性 T 细胞能被激活以破坏病毒感染的细胞这样一种病毒就能消灭整个人类。因此MHC 分子多态性至少能给一些人一个机会在面对变异性强的病原体攻击时能存活下来。而且我们每一个体都可能“拥有”多达 6 种不同的 MHCⅠ类分子这使得我们每个个体至少拥有一种 MHCⅠ类分子可与特定病原体蛋白质片段相匹配的可能性增加。实际上最近的研究表明遗传了最多数目的不同 MHCⅠ类基因6 种的 AIDS 患者平均存活时间显著高于仅遗传了 5种或更少 MHCⅠ类基因的患者。该研究认为随着 AIDS 病毒的突变拥有更多数目的不同 MHCⅠ类分子增加了突变病毒蛋白被提呈的可能性。

如果拥有 6 个 MHCⅠ类分子很有好处那么拥有 1000 个岂不是更好吗甚至为什么不是 10000 个毕竟造物主本可以利用基因片段混合和配对策略使我们的 MHC 分子如同 B、T 细胞受体一样呈现多样性。但是它并没有这样做并且有一个很好的理由。

假设某个“超人”不是拥有6种MHC分子而是拥有了1000种不同的MHCⅠ类分子。由于 T 细胞受体不仅必须识别提呈的多肽而且还必须识别专门从事抗原提呈的 MHC 分子超人的每一个 T 细胞将只识别由 1000 个 MHC 分子中的某一个提呈的多肽。而你的每个抗原提呈细胞平均有 100000 个 MHC 分子。结果是超人的每一个 T 细胞上的 T 细胞受体只识别大约 100 个 MHC 分子。对一个将被激活的原初 T 细胞而言约为 100 个 T 细胞受体必须识别一个特定的 MHC-多肽复合物因此如果超人的 APC 表面每一类MHCⅠ类分子都提呈不只一种抗原MHC 分子通常可提呈数千种抗原分子那么将几乎没有任何一类MHC 分子能提呈一种特定抗原以至于不能激活任何一个 T 细胞在这种情况下因为没有激活的 T 细胞超人很可能变为死人。这里有一些微妙的机制可以阻止事态向这一更糟的态势发展但要记住由于具有 1000 种不同的 MHC分子展示将非常弱以至于不能有效激活 T 细胞。我不知道为什么造物主只选了 6 种 MHC 分子。但我猜想这一定是某种妥协的结果。

综上所述针对摆在免疫系统目前的许多问题由 MHC 分子介导的抗原提呈是一个很好的解决方案MHCⅠ类分子介导的抗原提呈可确保杀伤性 T 细胞专注于受感染的细胞而那些无辜的旁立者不会被错杀还可以确保不会让一个变异性强的病原体通过将其所有的蛋白质隐藏在细胞内而躲藏起来。由于将隐藏于折叠蛋白内的抗原表位显露出来蛋白质片段的 MHC 提呈显著增加了能被杀伤性 T 细胞和辅助 T 细胞识别的抗原范围。由于 MHC 分子的这种多态性很有可能某些人种具有能展示任何病原体蛋白片段的 MHC 分子。最后或许是最重要的辅助 T 细胞和杀伤性 T 细胞在活化前必须识别由 APC 提呈的同源抗原在激活过程种通过抗原提呈环节必要条件的设置建立了一套自动保险相同以使激活获得性免疫系统的决策永远不会由单个细胞作出。

1.7 MHC蛋白与器官移植

除在抗原提呈过程中发挥“自然”功能之外MHC 分子在组织和器官移植“非自然状态”下同样具有重要意义。移植研究实际上起始于 20 世纪 30 年代的小鼠肿瘤相关实验。在当时往往通过小鼠皮肤上擦拭一些有毒化学试剂而诱导肿瘤发生然后等待很长一段时间让其发展。由于诱导肿瘤非常麻烦生物学家希望在小鼠死亡之后仍能使肿瘤细胞保持存活状态用于研究。他们将肿瘤细胞注射至另一只健康小鼠在该健康小鼠体内肿瘤细胞仍能继续生长。然而他们观察到这样一种现象这样当两只小鼠来自结果许多次近亲繁殖的近交系小鼠时肿瘤细胞才能被成功地移植近交程度越高移植存活机会越大。正是该研究推动了许多近交系小鼠的产生免疫学家至今还在使用。正如你所知道的只有通过连续繁殖耗时两年多才能生产出真正的近交系小鼠而系内小鼠基本上具有相同的遗传背景。

有了近交系小鼠后免疫学家开始进行小鼠间正常组织的移植研究。他们很快发现如果将供体小鼠的一小块皮肤组织移植到另一小鼠上只要两只小鼠来自同一近交系被移植新皮保持其健康的粉红颜色并能继续生长相反当在非近交系小鼠身上开展同样实验时被移植皮肤在几小时之内变白提示血液供应中断并最终坏死。免疫学家认为该即刻移植排斥反应一定是由于某些遗传不相容所致因为在具有相同基因的近交系小鼠身上不会发生该现象。为了确定与“组织相容性”有关的基因免疫学家通过培育近交系小鼠产生近相差个别基因的小鼠品系然而组织移植时仍表现为不相容。只要开展这些实验免疫学家就一直试图对小鼠 17 号染色体上基因复合体进行鉴定他们最后称该复合体为“主要组织相容性复合体”即 MHC。

因此我们在抗原提呈中所讨论的 MHC 分子与影响被移植物即刻排斥反应的分子是相同的。杀伤性 T 细胞对“外源”MHC 分子非常敏感一旦识别“外源”MHC 分子后CTL 便攻击、杀死表达该“外源”MHC 分子的细胞。CTL 最偏好的靶细胞解释那些供体器官内血管组成细胞。通过破坏血管CTL 切断移植器官的血液供应结果通常导致其坏死。为此移植学家力图使供体与受体相匹配使其具有相同的 MHC 分子当时找到这样一种匹配是很困难的据估计如果在 10000 个与你无亲缘关系的个体骨髓捐赠库内寻找找到与你的 MHCⅠ类分子相匹配的概率只有 70。因此MHC 分子的多样性在保护我们免受新入侵者攻击过程中具有十分重要的意义但提示也对器官移植产生了新的问题。如果当初造物主知道我们将进行器官移植或许她就不会制造出如此多样的 MHC分子了.

2. 总结

既然你已经知道是如何被提呈的以及为什么由 MHCⅠ类和Ⅱ类分子来介导传递我们有必要将注意力移向那些“核查”两类抗原提呈过程的细胞——辅助 T细胞和 CTL。这些细胞是如何与被提呈抗原相互作用的将在下一讲中加以讨论。

下图包含了抗原提呈细胞及其 MHC 和 B7 分子

3. Problems

1. 造物主利用“自动保险”技术来防止免疫系统的不恰当激活你能就此策略举出几个例子吗
2. 请就 MHCⅠ类分子介导的抗原提呈对获得性没有系统功能具有重要作用,给出几个解释理由
3. MHCⅡ类分子介导的抗原提呈具有什么重要意义
4. 请阐述在感染过程中活化的树突状细胞、活化的巨噬细胞以及活化的B 细胞分别在抗原提呈中发挥的不同作用。
5. 在其生命周期中树突状抗原提呈细胞经历了“取样者samplers”“旅行者travelers”、和“提呈者presenters”三个时相请分别阐述树突状细胞在各个阶段都有哪些活动表现。
6. 与同类分子相比较某些多肽能更有效地被提呈请问影响 MHCⅠ类和Ⅱ类分子提呈效率的因素有哪些

4. 提要

我们讨论了 MHC 分子和抗原提呈细胞APC。MHCⅠ类分子的重要好比一个公告牌展示了细胞内正在发生的事情。例如当病毒感染细胞时它会利用细胞的生物合成机制来合成病毒自身的蛋白某些这样的蛋白被蛋白酶体切割成小片段即肽段然后通过 TAP 转运蛋白转运如内质网在那里这样的肽段由 MHCⅠ类分子加以分析那些长度大约为 9 个氨基酸且在末端携带有合适氨基酸的肽段将会结合在 MHC 分子的结合沟内并转运至细胞表面。杀伤性 T细胞可以通过检测细胞表面的 MHC-肽复合物而知道该细胞是否被感染及是否需要清除。

MHCⅡ类分子同样也可以作为“公告牌”他们的作用是对辅助 T 细胞发出警报。MHCⅡ类分子与Ⅰ类分子一样也在内质网内装配但由于他们的结合沟被不变链蛋白所占据因此Ⅱ类分子不能在内质网内结合肽段与之相应的是MHCⅡ-不变链复合物被转运出内质网而进入另一个被称作内体的细胞组分在那里它们遇见通过吞噬作用进入细胞并已被酶切割为肽段的蛋白这些肽段 随之取代了占据 MHCⅡ类分子结合沟的不变链随后MHC-肽复合物转运至细胞表面便于 Th 细胞识别。通过这一极为“聪明”的机制MHCⅡ类分子就可以识别来源于细胞外部蛋白的肽段而不会与细胞内部蛋白肽段相结合。

MHC 分子提呈蛋白片段与提呈完整蛋白相比具有一些优点。首先大多数病毒蛋白通常位于感染的细胞内部而不会在细胞表面出现所以除非这些蛋白能够被 MHCⅠ类分子所提呈否则它们就永远不会被 CTL 所发现。此外由于蛋白折叠将会从视角比例上隐藏起蛋白的大部分将蛋白切割为小肽段可使许多隐藏的 T 细胞靶位点暴露出来而这对于完整蛋白来说是几乎不可能实现的。总而言之MHC 提呈是一个非常好的主意它大大增加了 CTL 识别感染细胞及辅助 T细胞警示微生物攻击的可能性。

在 CTL 或 Th 行使功能前它们首先应该被激活而这即是 APC 的任务。对激活的需求可以确保只有当 T 细胞和 APC 都认可有侵袭发生时T 细胞才会进入活化状态。除了表达 MHCⅠ类分子和Ⅱ类分子APC 同样也提供 T 细胞激活所需的共刺激分子。在侵袭发生的最初阶段最重要的 APC 是树突状细胞 它可以激活原初 T 细胞。当这种令人惊异的细胞被危险信号所激活后会和入侵抗原一起迁移至临近淋巴结在那里树突状细胞就会利用 MHCⅡ类分子提呈在组织中搜集的蛋白质片段而用 MHCⅠ类分子提呈病毒或其他寄生虫感染树突状细胞所形成的蛋白质片段。通过这一方式树突状细胞可以有效感知在战场内发生了什么并将其运送至 T 细胞富集区域从而将这些情况“展示并告知”激活的 T 细胞.

巨噬细胞被危险信号激活后同样也可作为抗原提呈细胞。然而活化的巨噬细胞不会迁移至淋巴结提呈抗原它们停留在组织内并与入侵者搏斗。因此巨噬细胞对于激活原初 T 细胞不是非常有用的因为原初T细胞不会出现在组织内只有当获得性免疫系统被激活后有经验的 T 细胞进入组织行使其辅助或杀伤功能时巨噬细胞才具有抗原提呈功能。此时活化的巨噬细胞的抗原提呈功能可以促使有经验的 T 细胞活化延长其有效对抗入侵者的时效。

激活的 B 细胞是第三类抗原提呈细胞但同样地这类细胞也不能有效地起始获得性免疫。因为在 B 细胞可以有效作为 APC 前它必须首先被辅助 T 细胞激活而 Th 细胞又必须被树突状细胞先激活。因此只有获得性免疫应答被激活后B 细胞才能成为抗原提呈细胞然而一旦 B 细胞被激活后它们就具 有比树突状细胞和巨噬细胞更强的优势B 细胞可以利用它们的受体(BCR)作为“抗原 收集者”来募集极少量的抗原进行提呈因此在初始感染的相对晚期及继法感染的早期B 细胞作为主要的抗原提呈细胞行使功能。

希望能帮到你~